Retículo Endoplásmico.

El Retículo Endoplásmico (RE) es una organelo dinámica esencial para la vida celular. Es un compartimento que comprende una red de túbulos y sacos (cisternas) rodeados de membrana que se extiende desde la membrana nuclear a través del citoplasma. Estos túbulos y sacos están interconectados, así que la membrana del RE forma una lámina continua que encierra un único espacio intermembrana llamado lumen. La membrana del RE separa el lumen del citosol y media la transferencia selectiva de moléculas entre estos dos compartimentos.

La membrana del retículo endoplásmico posee una composición muy próxima a la de la membrana plasmática, con una diferencia que consiste en que la segunda posee mayor cantidad de colesterol.

Ambos tipos de retículo forman un sistema de membranas que rodean un espacio o luz, que está separado del citosol circundante, denominado espacio luminal. Las membranas del retículo endoplásmico rugoso son más delgadas (7 nm) que la membrana plasmática (10 nm). Las membranas del retículo endoplasmático rugoso constan de un 30% de lípidos y un 70% de proteínas; por tanto, tienen mayor contenido de proteínas que la membrana plasmática. Al igual que en la membrana plasmática, hay una asimetría en la distribución de los lípidos. Así, la capa lipídica interna es más rica en fosfatidil colina y ceramida que la externa la cual es más rica en fosfatidil etanolamina y fosfatidil serina que la interna.

N-Glucosilación: Proceso en el cual, todas las proteínas producidas en los ribosomas unidos con membrana se convierten en glucoproteínas, ya sean componentes integrales de una membrana, enzimas lisosómicas solubles, vacuolares o partes de la matriz extracelular.

·         Los azucares se agregan a la molécula de fosfato de dolicol uno a la vez, por acción de las glucosiltransferasas (Cada una de estas enzimas transfiere un monosacárido especifico de un azúcar nucleótido, como GDP-Manosa o UDP-N-acetilglucosamina al extremo en crecimiento de la cadena de carbohidratos) unidas a la membrana del retículo endoplásmico.

·         El lípido Fosfato de Dolicol, que se encuentra en la membrana del retículo endoplásmico, actúa como un lípido portador, y luego transfiere, en bloque, a los residuos de asparagina específicos del polipéptido.

·         La glucosilación empieza con la transferencia de N-acetilglucosamina 1-fosfato, seguida de la transferencia de otra N-acetilglucosamina y luego nueve moléculas de manosa y tres unidades de glucosa.

·         Este bloque ya ensamblado de 14 azúcares se transfiere luego por acción de la enzima del retículo endoplásmico oligosacariltrasnferasa del fosfato de dolicol a ciertas asparaginas en el poilpéptido naciente mientras el polipéptido se transloca hacia la luz del retículo endoplásmico.

hRetículo Endoplásmico Liso:

1.    Síntesis de Hormonas Esteroideas de la Corteza Suprarrenal: Todas las hormonas esteroideas humanas, incluidas las producidas por la corteza suprarrenal se sintetizan a partir del colesterol, casi un 80% del colesterol utilizado en la síntesis de hormonas esteroideas proviene de las lipoproteínas de baja densidad del plasma circulante, cuando el colesterol entra en la célula pasa a las mitocondrias, donde se escinde por acción de la enzima Colesterol Desmolasa para formar Pregnenolona; este es el paso que acaba limitando la síntesis de los esteroides suprarrenales.

·         Mineralocorticoides: Aldosterona, Desoxicorticoterona, Corticosterona, Cortisol, Cortisona.

·         Glucocorticoides: Cortisol, Corticosterona, Cortisona, Prednisona, Metilprednisolona, Dexametasona.

2.    Desintoxicación en el hígado de diversos compuestos orgánicos: La mayoría de los fármacos se metabolizan en el hígado. Entre otros efectos, este metabolismo hepático suele aumentar la hidrofilia de los fármacos y, por tanto, su capacidad de ser excretados por los riñones o la bilis. Generalmente, los metabolitos que se producen son menos activos farmacológicamente que el fármaco original; sin embargo, algunos fármacos son inactivos cuando se administran (profármacos), pero se convierten en sus formas activas como resultado de su procesamiento en el hígado.

Las enzimas del citocromo P-450 son proteínas que contienen el grupo hemo y que presentan la misma localización que la NADPH: citocromo P-450 reductasa. Se encuentran en el retículo endoplásmico.

·         Fase I. Adición del grupo polar: la polaridad del fármaco aumenta por oxidación o hidroxilación catalizada por una familia de citocromo P-450 oxidasas microsomales.

·         Fase II. Conjugación: las enzimas citoplasmáticas conjugan los grupos funcionales introducidos en las reacciones de la primera fase, generalmente mediante glucuronidación o sulfatación y también acetilación y metilación.

3.    Secuestro de iones calcio en el citoplasma celular: Una de las características especiales del retículo sarcoplásmico es que en el interior de sus túbulos vesiculares hay un exceso de iones calcio a una concentración elevada, y que muchos de esos iones son liberados desde cada una de las vesículas cuando se produce un potencial de acción en el túbulo T adyacente. Una vez que se han liberado los iones calcio desde los túbulos sarcoplásmicos y que han difundido entre las miofibrillas, la contracción muscular continúa, mientras los iones calcio permanezcan a una concentración elevada. Sin embargo, una bomba de calcio que actúa continuamente y que está localizada en las paredes del retículo sarcoplásmico bombea iones calcio desde las miofibrillas de nuevo hacia los túbulos sarcoplásmicos. Además, en el interior del retículo hay una proteína denominada calsecuestrina, que puede unirse al calcio.

4.    Síntesis de Lípidos: La ceramida se sintetiza en el retículo endoplásmico a partir del aminoácido serina. La ceramida es una importante molécula emisora de señales (segundo mensajero) que regula vías, incluso la muerte celular programada (apoptosis), el ciclo celular, y la diferenciación y senescencia celulares. En la síntesis de Ceramida, se comienza por la condensación de Palmitoil-CoA y Serina por la enzima Serina Palmitoil-transferasa. Los fosfolípidos se sintetizan a partir de la activación del Glicerol, la glicerol cinasa cataliza la activación de glicerol hacia glicerol 3-fosfato, se cataliza su conversión a lisofosfatidato y a fosfatidato, el precursor de todos los fosfolípidos. La biosíntesis de colesterol se divide en cinco pasos:

·         Síntesis de mevalonato a partir de acetil-CoA.

·         La formación de unidades isoprenoides a partir del mevalonato por pérdida de CO2.

·         La condensación de seis unidades isoprenoides forma escualeno.

·         La ciclización de escualeno da lugar al esteroide madre, lanosterol.

·         Formación de colesterol a partir de lanosterol.

5.    Síntesis de Lipoproteínas: En los hepatocitos se sintetizan las lipoproteínas hepáticas, principalmente las de muy baja densidad (VLDL), que contienen triglicéridos y colesterol. La apolipoproteína B, sintetizada en el RER, se incorpora en lipoproteínas en partículas con triacilglicerol, colesterol y fosfolípidos en el REL. Como ocurre en el enterocito, en este proceso intervienen tanto el retículo endoplasmático liso como el rugoso y el complejo de Golgi, donde se reúnen ambos componentes para emigrar en vesículas que se vierten por exocitosis del lado de un sinusoide, terminando así en la sangre.  

6.    Síntesis de Quilomicrones Intestinales: Los enterocitos transforman los ácidos grasos y el glicerol en triglicéridos, que son exportados unidos a proteínas en forma de quilomicrones. Al ser sustancias compuestas de lípidos y proteínas, en su síntesis participan tanto el retículo endoplasmático rugoso (síntesis del componente proteico) como el retículo endoplasmático liso (síntesis del componente lipídico). En los enterocitos hay retículo endoplasmático rugoso y liso entremezclados en la parte apical. Estas membranas forman vesículas que van a parar al complejo de Golgi, desde donde las lipoproteínas son segregadas como vesículas.

Retículo Endoplásmico Rugoso:

1.    Síntesis de proteínas secretoras, lisosómicas o vacuolares vegetales: La síntesis del polipéptido inicia después que un RNA mensajero se une con un ribosoma libre, es decir, uno que no esté unido con una membrana citoplásmica. Los polipéptidos sintetizados en ribosomas unidos con membrana contienen una secuencia de señal que incluye un segmento de 6 a 15 residuos de aminoácidos hidrófobos y que dirige al polipéptido naciente a la membrana del retículo, conforme surge del ribosoma, una partícula de reconocimiento de señal (SRP) identifica la secuencia de señal hidrófoba y se une tanto a la secuencia como al ribosoma, deteniendo la síntesis temporalmente, formando así el complejo SRP-polipéptido-ribosoma, se une a la membrana del retículo, interactuando con el receptor de SRP, y se libera, produciéndose la unión entre el ribosoma y el translocón y la secuencia señal en el polipéptido naciente se inserta en el estrecho canal acuoso del translocón. El polipéptido en crecimiento se traspone entonces a través del anillo del poro hidrófobo hacia la luz del retículo endoplásmico. Cuando terminan la traducción y el paso del polipéptido completo por el translocón, el ribosoma unido a membrana se libera de la membrana del retículo endoplásmico y el translocón se cierra.

2.    Procesamiento de proteínas recién sintetizadas en el retículo endoplásmico: Conforme entra a la cisterna del RER, un polipéptido naciente es sujeto de la actividad de diversas enzimas situadas dentro de la membrana o luz del RER. La porción amino-terminal que contiene el péptido de señal se retira, por acción de la peptidasa de señal. A su vez, se lleva a cabo el reordenamiento de los enlaces de disulfuro por parte de la enzima Isomerasa de Disulfuro de Proteína, para mantener la estabilización de la proteína.

3.    Síntesis de proteínas integrales de membrana en los ribosomas unidos: Se lleva a cabo del mismo modo que las anteriores, únicamente difieren en el número de segmentos hidrófobos. Aquellos segmentos del polipéptido naciente que sean lo suficientemente hidrófobo se disolverán de manera espontánea en la bicapa lipídica y al final se convertirán en segmentos transmembranoso de una proteína integral. Cuanto más hidrófobo el segmento de prueba, tanto mayor a probabilidad de que pasara por la pared del translocón y se integrara como un segmento transmembranoso de la bicapa. Durante la síntesis de las proteínas de membrana, se cree que el recubrimiento interno del translocón orienta al polipéptido naciente, de este modo el extremo más positivo se dirige hacía el citosol.  

4.    Síntesis de membrana en el retículo endoplásmico: Las membranas no surgen de novo, es decir por la combinación de las reservas de proteínas y lípidos existentes, por el contrario se asume que las membranas surgen sólo de las membranas preexistentes. La mayor parte de los lípidos de la membrana se sintetiza por completo dentro del retículo endoplásmico. Las principales excepciones son:

·         La esfingomielina y los glucolípidos, cuya síntesis comienza en el ER y se completa en el aparato de Golgi.

·         Algunos de los lípidos únicos de las membranas de mitocondrias y cloroplastos, que se sintetizan por acción de enzimas que residen en esas membranas

Mecanismos:

·         La mayor parte de los organelos membranosos contiene enzimas que modifican los lípidos que ya están dentro de su membrana y convierten un tipo de fosfolípidos.

·         Cuando las vesículas se desprenden de un compartimiento algunos tipos de fosfolípidos pueden incluirse de manera preferencial dentro de la membrana de la vesícula en formación, mientras que otros tipos se dejan atrás.

·         Las células contienen proteínas de transferencia de fosfolípidos que pueden unirse y transportar a los fosfolípidos a través del citosol acuoso de un compartimiento de membrana a otro. Estas enzimas facilitan el movimiento de fosfolípidos específicos del ER a otros organelos. Esto representa una importancia particular para el traslado de lípidos a las mitocondrias y cloroplastos, que no son parte del flujo normal de membrana a lo largo de la vía biosintética.